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| Vol 26. N°4. 2025 | Octubre-Diciembre de 2025 |
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Cynthia Mariana Villalba1 y Nicolás Vanni2
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Hospital Nivel III Oberá Misiones. Servicio Enfermedades crónicas no transmisibles. Área Diabetes. Facultad de Medicina. UNNE. Especialista en clínica médica. Carrera de Especialista en Nutrición - Fundación Barceló. Servicio de Enfermedades crónicas no transmisibles, área Diabetes. Miembro titular SAN. Distrito NEA. https://orcid.org/0009-0001-3860-8340 |
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Facultad de Medicina. UNNE. Especialista en clínica médica. Carrera de Especialista en Cardiología- Fundación Favaloro. Centro privado cardiología. Misiones. Argentina. Miembro activo SAC. Presidente Distrito Misiones. https://orcid.org/0009-0003-0719-2973 |
Correspondencia: Cynthia Mariana Villalba
E-mail: cynthivillalba08@gmail.com
Presentado: 16/7/25. Aceptado: 7/11/25
RESUMEN
Introducción: Se presenta el caso de una mujer de 47 años que consulta en múltiples oportunidades por dolor abdominal, sin pancreatitis y que tiene largo historial de hipertrigliceridemia hasta que se diagnostica un síndrome de quilomicronemia familiar (SQF).
Metodología: Esta es una entidad genética de herencia autosómica recesiva. El trastorno fundamental es la ausencia prácticamente total de actividad de la enzima lipoproteína lipasa, clave en la hidrólisis y el catabolismo de los triglicéridos. Esta deficiencia se debe a variantes patogénicas bialélicas con pérdida de función en cinco genes (LPL, GPIHBP1, APOA5, APOC2 y LMF1), que codifican proteínas involucradas en la maduración, el transporte o la polimerización de la lipoproteína lipasa; constituyen las causas más frecuentes, aunque no las únicas1. Un diagnóstico genético indeterminado con alta sospecha clínica lleva al uso complementario de la prueba de actividad de lipoproteína lipasa con lo que diagnosticamos síndrome de quilomicronemia familiar. Ante la falta de respuesta y al fallar el tratamiento convencional, se indica tratamiento con un oligonucleótido antisentido diseñado para inhibir la formación de la apoC-III.
Conclusión: Dada la baja frecuencia de esta entidad y, en particular, más aún una presentación clínica atípica (sin pancreatitis), se justifica el reporte del primer caso diagnosticado en Misiones.
Palabras clave: quilomicronemia familiar; hipertrigliceridemia severa; prueba de actividad de LPL.
ABSTRACT
We present the case of a 47-year-old woman who consulted on multiple occasions for abdominal pain, without pancreatitis and with a long history of hypertriglyceridemia until she was diagnosed with familial chylomicronemia syndrome (FCS). This is a genetic entity of autosomal recessive inheritance. The fundamental disorder is the practically total absence of activity of the lipoprotein lipase enzyme, a key enzyme in the hydrolysis and catabolism of triglycerides, due to the existence of biallelic pathogenic variants with loss of function in the 5 detailed genes (LPL, GPIHBP1, APOA5, APOC2 and LMF1)9-10 that encode for proteins that regulate the maturation, transport or polymerization of lipoprotein lipase, are the most common causes, but not the only ones1. An indeterminate genetic diagnosis with high clinical suspicion led to the complementary use of the lipoprotein lipase activity test, leading to a diagnosis of familial chylomicronemia syndrome. When conventional treatment failed, treatment with an antisense oligonucleotide designed to inhibit the formation of apoC-III was indicated. This very rare entity, and even more so its atypical clinical presentation, motivated the report of the first case diagnosed in Misiones.
Keywords: familial chylomicronemia; severe hypertriglyceridemia; LPL activity test.
INTRODUCCIÓN
Caso clínico: Paciente femenina de 47 años de edad. Peso: 104.00 Kg Talla 1.75 mts IMC 33.96 perímetro abdominal: 103.00 cm. Recabando información de antecedentes, se encuentra la historia de que a los 20 años presenta obesidad progresiva relacionada a tres embarazos y cambios en el estilo de vida, sufre accidente isquémico transitorio a los 30 años y desarrolla diabetes tipo 2 a los 38 años, consultas múltiples a lo largo de su vida por dolores abdominales moderados relacionados a ingestas copiosas sin pancreatitis. Medicación habitual: valsartán 160 mg, clortalidona 50 mg, AAS 100 mg, carvedilol 25 mg, fenofibrato micronizado 200 mg amlodipina 10 mg metformina 2g, dapaglifozina 10 mg. Déficit de Vitamina D3. Recién a los 47 años de edad concurre a nuestro hospital a un control médico y se registra triglicéridos de 1.243 mg/dl. Se revisa el historial, aparece en el registro de 15 años atrás un valor de hipertrigliceridemia severa de 2.223 mg/dl. Inicia un tratamiento multidisciplinario, descenso de peso 7%, en su evolución se observa una falta de respuesta, con TG: 1745mg, 995mg, 1501mg. Se descartan causas secundarias de la hipertrigliceridemia, presenta hemoglobina glicada 5,6%, sin antecedentes familiares. Score de Moulin 10, se sospecha de síndrome de quilomicronemia familiar (SQF). Se realiza estudio genético que arroja resultado indeterminado (figura 1), por lo que se continúa con la prueba de actividad de lipoproteína lipasa (LPL), que confirma la disminución en la actividad de dicha enzima (figura 2) y con estos resultados se indica tratamiento con volanesorsen.
DISCUSIÓN
La hiperquilomicronemia, definida como la persistencia patológica de los quilomicrones plasmáticos en ayunas, esta se asocia con múltiples comorbilidades y constituye un subgrupo de hipertrigliceridemia grave (triglicéridos plasmáticos > 880 mg/dl o 10 mmol/l) El síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) es una enfermedad genética rara, de origen monogénico y herencia recesiva y es causada por variantes genéticas en los genes involucrados en la lipólisis intravascular de lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT), como los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Esta condición puede presentarse con dos variantes genéticas en el gen de la lipoproteína lipasa (LPL), pero también, así como en los genes de otras proteínas que regulan la función de la LPL, como la apolipoproteína (apo) C-II, la apoA-V, el factor de maduración de la lipasa 1 (LMF1) o la proteína de unión a lipoproteínas de alta densidad anclada en glucosilfosfatidilinositol 1 (GPIHBP1)2. Su verdadera prevalencia es desconocida; clásicamente se estima en valores tan bajos como 1 en 1.000.0004-5. La clínica se distingue por la falta de respuesta a los tratamientos convencionales de reducción de triglicéridos, más episodios repetidos de dolor abdominal, xantomatosis cutánea eruptiva, lipemia retinalis, hepatoesplenomegalia y pancreatitis. Además, presentan deterioro en el estado físico, emocional y cognitivo que impacta en la educación, en la situación laboral y en la calidad de vida3. La complicación más grave de la quilomicronemia es la pancreatitis aguda, ya que genera desenlaces fatales hasta en un 30% de los casos y una alta carga de morbilidad dada por falla multiorgánica, necrosis o insuficiencia pancreática, absceso o pseudoquiste pancreático y pancreatitis crónica18-19A pesar de ser la mayor consecuencia, la pancreatitis aguda es prevenible7. Se asocian con un mayor riesgo cardiovascular, sobre todo debido al riesgo conferido por las lipoproteínas remanentes VLDL y quilomicrones parcialmente metabolizados7-8.
Se han propuesto varios algoritmos clínicos para diagnosticar SQF. Cada uno tiene como objetivo diferenciar entre SQF y síndrome quilomicronemia multifactorial (MCS). La puntuación de Moulin (figura 3) considera TG en ayunas sostenidas >10 mmol/L, no alcanzar TG <2 mmol/L, antecedentes de pancreatitis y edad temprana de inicio. Una puntuación de Moulin >10 sugiere un diagnóstico de FCS15. Se han descrito más de 60 mutaciones causantes de hiperquilomicronemia familiar en el gen de la LPL, que consta de 10 exones4-5. Como resultado de dichas mutaciones, la actividad LPL es baja o nula, bien por defecto de concentración en la pared capilar y/o por defecto de la actividad catalítica específica (actividad relativa a la concentración). Muchas de las mutaciones mencionadas se han localizado en la porción central de la enzima, una región altamente conservada de la familia de las lipasas de diferentes especies animales y que corresponde a los exones 4, 5 y 6 del gen. Estos defectos resultan en mutaciones cercanas a la región, altamente conservada, donde se encuentra el sitio catalítico de la enzima (Ser132-Asp156-His241)5,6.
El diagnóstico es genético ante un paciente con HTG grave (> 880 mg/dl) y presencia de Qm en la ultracentrifugación, con suero lechoso, en ausencia de causas secundarias (ingesta de alcohol, diabetes mal controlada, obesidad, resistencia insulínica, fármacos, enfermedad renal crónica, paraproteinemias, etc.) dado que se trata de una enfermedad muy poco frecuente, y la clínica puede pasar desapercibida respecto a otras etiologías9-10.
Un diagnóstico genético indeterminado generalmente surge porque se detectan 1 o 2 variantes de significado incierto en 1 de los genes del SQF, o porque solo se encuentra una única variante patogénica heterocigótica. Dichos hallazgos impiden un diagnóstico positivo definitivo de SQF.15 Cuando el diagnóstico genético no esté disponible, o sea negativo, con una alta sospecha clínica, podría medirse la actividad de la LPL tras inyección de heparina10,15. Una actividad de LPL menor al 20% confirmaría el diagnóstico11. El método puede, a la vez, detectar la deficiencia de apoC-II como posible causa de la hipertrigliceridemia12
El lipograma electroforético es una herramienta cualitativa, útil para evidenciar la presencia de QM, los cuales pueden visualizarse en diferentes estados de degradación. Este método, además, permite constatar si hay incremento de VLDL, lo cual indica la presencia de otro tipo de HTGG. El gel de agarosa como soporte es el que ofrece menor interferencia en la electroforesis.
En relación a las recomendaciones de tratamiento, se habla de una ingesta de grasas como límite al 10%-15% de la ingesta calórica diaria que cumpla con las necesidades de ácidos grasos esenciales con una ingesta calórica diaria del 2% al 4% de ácido alfa linolénico y acido linolénico. El aceite con triglicéridos de cadena media de calidad recetada, que contiene solo ácido caprílico y ácido cáprico, se puede utilizar para obtener grasas y calorías adicionales para satisfacer las necesidades individuales. Las vitaminas liposolubles (A, D, E, K) deben monitorearse los niveles y complementar según sea necesario en función de la deficiencia confirmada por laboratorio o los signos clínicos. Actualmente no hay pautas de dosificación explícitas15.
Los fibratos están considerados actualmente como el tratamiento farmacológico más adecuado en los pacientes con HTG12. Los efectos hipolipemiantes de los fibratos están mediados por la activación del receptor alfa activado de la proliferación de los peroxisomas (PPARα). Los PPAR son factores nucleares de transcripción que intervienen en la regulación de múltiples genes. Mediante su activación, se estimula la producción de LPL y se reduce la producción hepática de la apoC-III (inhibidora de la LPL). De esta manera, aumenta la lipólisis y la depuración plasmática de las partículas aterogénicas ricas en TG. Los fibratos pueden disminuir los niveles de TG entre un 40% y 55% y aumentar los niveles de HDLc entre un 10% y 50%. Los complementos de ácidos grasos poliinsaturados omega 3 (ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico) pueden también utilizarse. En dosis adecuadas, pueden reducir los niveles de TG entre un 25% y 45%. El mecanismo de acción principal se debe, en parte, al aumento de la beta oxidación de los ácidos grasos, lo que resulta en menos sustrato para la síntesis de VLDL. Asimismo, ejercen una estimulación moderada del factor nuclear PPARα aumentando la actividad de la LPL y favoreciendo la inhibición de la apoC-III. Todos los efectos son dependientes de la dosis, por lo que deben indicarse en dosis adecuadas para lograr efectos lipídicos clínicamente relevantes (2-4 gramos diarios)12.
El volanesorsen es un oligonucleótido antisentido que inhibe la apoC-lll. En ensayos clínicos, ha demostrado disminuir los niveles de esta enzima hasta en un 80% y los valores de TG entre un 30%70%. Dos importantes estudios en fase III, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo evaluaron el volanesorsen. El primero (ensayo APPROACH) incluyó a 66 pacientes con SHQF13 y el segundo (estudio COMPASS) reclutó a 113 sujetos con HTGG14. En los datos publicados de estos estudios se informó una reducción de aproximadamente 70%-80% de las concentraciones de apoC-III y TG. Como reacción adversa, potencialmente grave y que merece una consideración especial, se describe la potencial aparición de plaquetopenia, generalmente no grave y no asociada con eventos hemorrágicos de importancia. Este compuesto, de aplicación subcutánea, se encuentra aprobado (como fármaco huérfano) por la European Medicines Agency (EMA) y por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) de Argentina para casos de SHQF genéticamente confirmados, como medicamento de uso compasivo12.
CONCLUSIONES
La hiperquilomicronemia, especialmente en su forma genética como el síndrome de quilomicronemia familiar, representa un desafío clínico significativo debido a su baja prevalencia y asociación con complicaciones graves como la pancreatitis aguda, y su impacto en la calidad de vida de los pacientes. La prueba de actividad de LPL con suero postheparínico fue fundamental para el diagnóstico y confirma la importancia de contar con un laborotorio con protocolos estandarizados para certeza diagnostica. A pesar de su rareza, un diagnóstico preciso y un enfoque terapéutico adecuado son cruciales para prevenir desenlaces fatales y mejorar el manejo de esta condición.
| Figura 1:
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| Figura 2:
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| Figura 3:
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Agradecimientos
A la Dra. Gabriela Berg. Lab. de Lípidos y Aterosclerosis Facultad de Farmacia y Bioquímica-Hospital de Clínicas-UBA por brindar protocolo y realizar la prueba de actividad de LPL.
Conflictos de interés
no hubo financiamiento externo para este caso, excepto el destinado a la logística para la realización del estudio genético y la prueba de actividad de LPL, provisto por el Laboratorio PTC.
Los autores disponen de la autorización o consentimiento informado del paciente involucrado en este caso, mientras que la identidad de la paciente ha sido mantenida en el anonimato a lo largo del informe.
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